Essai Pfizer/BioNTech C4591001 - Anticorps en Phase 1. Où n'ont-ils pas triché exactement ?
Les tests ADVA ont probablement été falsifiés pour éviter de montrer des chutes inquiétantes dès les mesures 21 jours après la dose 1.
Cet article est le fruit d'un nouveau travail conjoint avec Christine Cotton1, qui a fait la découverte originale du problème majeur que nous soulignons ici. Les deux auteurs ont contribué à parts égales à cet article.
Comme d'habitude, nous devons également remercier Geoff Pain2 pour sa relecture prudente et ses précieuses lumières sur les aspects techniques.
Introduction
Il y a 332 sujets de la phase 1 dans le fichier ADSL (Subject Level Analysis Dataset)3 correspondant à la phase 1.
195 d'entre eux ont été sélectionnés pour recevoir soit une dose de Placebo, soit une dose de l’un des produits actifs testés.
Après un bref aperçu des conditions démographiques générales de la phase 1, nous nous sommes appliqués à démontrer des anomalies des plus préoccupantes, cette fois sur les tests effectués pour mesurer si le sujet développait les anticorps (censés le protéger de la maladie COVID-19).
Plus précisément, les résultats des tests de neutralisation à 50 %, enregistrés dans le fichier ADVA (Immunogenicity Analysis Dataset)4, montrent des différences considérables entre les tests simultanés, ce qui affecte profondément l'efficacité présumée de la production d'anticorps pendant plus de quelques mois.
Démographie en Phase 1 et population ciblée
Les données démographiques de la phase 1 - que nous avons vérifiées comme correspondant aux données de l'ADSL - sont résumées à la page 4 de l'étude NEJM d'Edward E. Walsh et al. intitulée "Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates" (Sécurité et immunogénicité de deux candidats vaccins Covid-19 à base d'ARN)5.
195 sujets ont reçu, selon l'étude, deux doses à un intervalle de 21 jours entre la dose 1 et la dose 2 (le protocole6 ne mentionne pas la "fenêtre autorisée" de 19 à 42 jours qui s'appliquerait plus tard dans la phase 3, mais prévoit une fenêtre de 19 à 23 jours).
Notons rapidement, comme l'a fait Geoff Pain7 en relisant ce document avant sa publication, que la tranche d'âge qui a enregistré 14 des 38 décès de la phase 2-3 en mars 20218, à savoir les 56-64 ans, n'a pas été étudiée ici. Mais ils ne savaient pas qu'elle serait la plus touchée, n'est-ce pas ?
Les sujets ont reçu leurs injections comme prévu pour la phase 1 du BNT162b2 (10 mcg), du BNT162b2 (20 mcg), du BNT162b2 (30 mcg), du BNT162b1 (10 mcg), du BNT162b1 (20 mcg) et du BNT162b1 (30 mcg).
Les 12 sujets de la phase 1 du BNT162b1 (100/10 mcg) ont reçu leur deuxième dose entre 85 et 105 jours après la dose 1. 3 sujets du groupe placebo (10021041, 10011021, 10011013 - ceux assignés au groupe 100/10 mcg) ont reçu leur seconde dose dans une fenêtre similaire. Ceci n'était pas spécifié dans le protocole9 qui ne comporte que la mention d'un délai de 22 jours entre deux doses prévues de 100 µg.
En tout état de cause, notre objectif étant d'étudier en premier lieu les anticorps mesurés pour les 30 µg, nous avons ignoré le groupe des 100 µg, qui aurait nécessité un code spécifique.
Sur 195 sujets, en éliminant ceux qui ont reçu le BNT162b1 100 µg et ceux qui ont reçu un placebo, l'échantillon que nous souhaitons étudier ici est de 144 sujets (24 sujets dans chaque bras du BNT162b1 & BNT162b2 à 10, 20 & 30 µg).
Comment les anticorps ont-ils été mesurés ?
Différents tests ont été effectués sur les sujets, à des intervalles prédéterminés :
SARS-CoV-2 serum neutralizing titer 50 (titer) - Virus Neutralization Assay
SARS-CoV-2 serum neutralizing titer 90 (titer) - Virus Neutralization Assay
N-binding antibody - N-binding Antibody Assay
COVID-19 RBD IgG (U/mL) - Luminex Immunoassay
COVID-19 S1 IgG (U/mL) - Luminex Immunoassay
Comme nous l'avons mentionné dans l'introduction, nous nous concentrerons dans cette analyse sur le premier test, “SARS-CoV-2 serum neutralizing titer 50 (titer) - Virus Neutralization Assay”.
Les 144 sujets ont vu leurs anticorps mesurés - comme décrit ci-dessus, à intervalles réguliers, en utilisant le test “50 % neutralization titer”, étiqueté “SARS-CoV-2 serum neutralizing titer 50 (titer) - Virus Neutralization Assay” (test d’anticorps neutralisants du virus).
Ces tests ont été enregistrés dans le tableau ADVA. Bien que certains tableaux aient été réorganisés au moment de l'exportation (par exemple la table "S1_M5_c4591001-S-D-suppdv.xpt"10), les données semblent ici être incrémentielles : chaque ligne de résultats de tests concerne soit la même paire sujet/numéro de visite, soit le numéro de visite est supérieur au précédent observé.
Les lignes ADVA comportent quelques variables importants dans cette analyse :
"VISIT" (le nom de la visite au cours de laquelle le test est effectué) concaténé à partir d'un autre tableau au moment de l'exportation.
"AVISIT" (le libellé de la visite tel qu'il est enregistré dans le tableau ADVA - par exemple "1 mois après la vaccination 2").
"AVISITN" (le numéro d'occurrence incrémentiel de la visite)
"ISDTC" (la date de la visite)
"PARAM" (le type de test effectué)
"AVALC" (le résultat du test)
Les sujets de l'étude ont été soumis à ce test lors de visites récurrentes :
Visite 1 ("Jour 1", AVISITN = 1, VISITE = V1_DAY1_VAX1_S), le jour de la première dose.
Visite 3 ("Jour 7", AVISITN = 2, VISITE = V3_WEEK1_POSTVAX1_S), une semaine après la première dose.
Visite 4 ("Jour 21", AVISITN = 3, VISITE = V4_WEEK3_VAX2_S), le jour de la deuxième dose - 19 à 23 jours après la dose 1
Visite 5 ("Jour 28", AVISITN = 4, VISITE = V5_WEEK1_POSTVAX2_S), une semaine après la deuxième dose
Visite 6 ("Jour 35", AVISITN = 5, VISITE = V6_WEEK2_POSTVAX2_S), deux semaines après la deuxième dose
Visite 7 ("Jour 49", AVISITN = 6, VISITE = V7_MONTH1_S), un mois après la deuxième dose
Visite 8 ("Jour 183", AVISITN = 7, VISITE = V8_MONTH6_S), 6 mois après la première dose.
50% Neutralization Titer - Anticorps documentés
Nos 144 sujets ont des enregistrements pour "AVISIT" 1, 3, 4.
Seuls 24 sujets ont des enregistrements pour "AVISIT" 2.
Seuls 141 ont subi "AVISIT" 5, 143 "AVISIT" 6, et nous n'avons que 23 enregistrements "AVISIT" 7.
Nous pouvons suivre l'évolution des mesures d'anticorps des sujets, en calculant la moyenne des anticorps mesurés à chaque visite (en les triant par numéro "AVISIT"), pour chaque sujet ayant reçu le produit actif, tel que reflété par les données.
Par exemple, pour le sous-groupe BNT162b2 30 µg, dont les anticorps sont mesurés page 10 de l'étude NEJM, on observe une belle progression constante sur les participants de plus de 65 ans, alors que les anticorps sont légèrement décroissants pour les 18-55 ans (encadré en rouge).
La représentation graphique des chiffres du fichier ADVA, pour nos participants au BNT162b2 (le produit soutenu dans les phases 2 et 3, sans tenir compte des groupes d'âge, car nous ne comprenons pas pourquoi les personnes âgées produiraient magiquement plus d'anticorps) donnerait les graphiques suivants (en utilisant des moyennes et non des moyennes géométriques comme ci-dessus).
Tout ce que Pfizer a montré dans l'étude du NEJM - opportunément publiée le 20 octobre 2020, avant la mesure des 6 mois - c'est qu'elle se terminait par cette légère baisse au "jour 35" (il ne fait aucun doute qu'ils connaissaient déjà le phénomène de la chûte jusqu’au "mois 6" grâce aux études allemandes antérieures).
Cette chute drastique des anticorps mesurés à 180 jours a déjà été soulignée par Jikkyleaks11 et Christine Cotton12. Cela parle déjà assez en défaveur du produit, et explique pourquoi, au début de 2021, les êtres humains ont commencé à être ridiculement comparés à des lapins de Duracell à recharger tous les deux mois (voir par exemple cette photo promotionnelle du NHS13).
Mais il y a pire.
"Tests invalidés" remplacés par de nouveaux résultats
Certains enregistrements se distinguent dans le fichier ADVA. Ils n'ont pas de valeurs "AVISIT" ou "AVISITN", alors qu'ils ont un ensemble de données lié à une "VISIT", ainsi que toutes les autres valeurs que nous pourrions attendre, parmi lesquelles une date confirmant qu'ils ont été traités en même temps qu'un autre test.
Pour prendre un exemple pratique, les enregistrements de visite du sujet 10031065 pour le “50 % neutralization titer” sont représentés ci-dessous :
Lors de sa visite «3 semaines après la dose 1», les anticorps du sujet sont à 10 sur deux mesures consécutives. 1 mois après la dose 2 - ils passent de 270.09 à 962.67!
Nous avons vérifié que ces "tests sans donnée AVISIT" étaient systématiquement insérés dans le tableau ADVA avant leur version "révisée", ce qui tendrait à confirmer qu’ils ont été effectué avant les seconds.
Ces "deux tests le même jour" aboutissent souvent à des mesures très différentes de l’un à l’autre. Conscients de la tendance qu’on les anomalies à tourner à l'avantage de Pfizer/BioNTech, nous avons examiné comment la prise en compte de ces "premiers tests" au lieu de leur deuxième édition aurait affecté le résultat “final”.
Ce graphique exclut les mesures à 180 jours pour mieux montrer les données dont ils disposaient lorsqu'ils ont publié dans le NEJM. En orange, ce qu'ils vous ont dit ; en bleu, ce que les "premières mesures sur les sujets" montraient.
Selon les experts que nous avons consultés, les mesures d'anticorps du même sujet, le même jour, sur ce test, ne devraient pas être statistiquement différentes.
Ici, comme le montre le détail ci-dessous, nous avons des décalages allant jusqu'à 1000 dans deux résultats différents du même test, sur le même sujet et le même jour.
Nous pouvons donc raisonnablement supposer que les sponsors ont eu recours à des mesures fraudulentes, par exemple en utilisant les prélèvements d’un autre sujet, pour "refaire" les tests “insatisfaisants”.
Le détail des "mesures différentes" de chaque sujet lors de toutes ses visites, utilisé pour générer ces graphiques, peut être consulté dans la feuille de calcul Google suivante14.
Le fichier ADVA (132 Mo dézippé, 4,6 Mo zippé, converti en .CSV15) doit être dézippé dans votre dossier projet, ainsi que l'extrait JSON du fichier ADSL fourni.
Le script d'extraction des données en .JSON, qui assure aussi la vérification de l'ordre incrémental des données et l'ordre d'occurrence des enregistrements des tests, est disponible ici sur GitHub.
L'analyse présentée dans cette page peut être reproduite en utilisant le script suivant accessible sur GitHub.
phmpt.org/pfizers-documents, “S1_M5_C4591001-A-D_adsl.xpt”
phmpt.org/pfizers-documents, “S1_M5_c4591001-A-D-adva.xpt”
